胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗又名：胰岛素敏感性下降

　　科室：内分泌科

　　母义明审阅专家医典专家团，中国人民解放军总医院主任医师，解放军总医院内分泌科主任，中华医学会内分泌学分会前任主任委员，解放军医学会内分泌代谢专业委员会主委。

　　概述病因症状就医治疗预后日常概述

　　胰岛素抵抗主要表现为机体胰岛素敏感性下降

　　普遍存在于多种代谢相关性疾病中

　　病因主要包括遗传因素和环境因素

　　治疗为改善生活方式和药物增加胰岛素敏感性

　　疾病定义

　　胰岛素对血糖的调控主要包括两个方面：促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖;抑制肝脏的糖原分解及糖异生。当这些作用减弱，即胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖，或不能抑制肝脏葡萄糖输出，则称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。

　　流行病学

　　胰岛素抵抗普遍存在于多种代谢相关性疾病中。目前认为，胰岛素抵抗是代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、阿尔茨海默病以及部分肿瘤等疾病发生的共同病理生理机制。

　　疾病类型

　　根据胰岛素剂量反应曲线不同分类

　　单纯曲线右移：表示胰岛素的靶器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素剂量才能达到最大反应。

　　单纯曲线高度降低：单纯增加胰岛素剂量也不能达到最大反应高度，提示靶器官对胰岛素的反应性降低。

　　同时伴有曲线右移及曲线最大高度降低：提示胰岛素敏感性和反应性均降低。

　　根据每日胰岛素总剂量分类

　　临床上在应用胰岛素治疗糖尿病的过程中，根据每日需要补充的胰岛素总剂量(即每日胰岛素总剂量，简称“TDID”)，可将胰岛素抵抗分为三种不同程度。

　　胰岛素抵抗：TDID为1.0~2.0U(kg·d)

　　严重胰岛素抵抗：TDID为2.0~3.0U(kg·d)

　　极度胰岛素抵抗：TDID>3.0U(kg·d)

　　患者最常问的问题

　　病因

　　胰岛素抵抗的病因主要包括遗传因素、环境因素、拮抗胰岛素激素增多和其他疾病等。

　　基本病因

　　遗传因素

　　由于遗传原因导致胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变等。

　　肥胖

　　肥胖主要与摄入过多能量或消耗过少有关，尤其腹型肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，2型糖尿病患者诊断时60%以上人群伴有超重或肥胖。

　　拮抗激素增多

　　体内除了胰岛素降低血糖之外，大部分激素均有升高血糖的作用，如生长激素、糖皮质激素和甲状腺素等，如存在肢端肥大症、库欣综合征和甲状腺机能亢进症等疾病导致体内上述升糖激素增多，可能会导致胰岛素抵抗。

　　生理性状态或其他疾病

　　妊娠、青春期及某些应激状态下可能出现生理性胰岛素抵抗，多为一过性;长期高血糖、高脂血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素如铬和钒缺乏等可能导致胰岛素抵抗。

　　其他因素

　　肿瘤坏死因子α(TNF-α)活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。

　　瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，胰腺β细胞内胆固醇积聚过多，造成其功能减退。

　　近年来还发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取。

　　症状

　　多数情况下，胰岛素抵抗患者没有自身特定的症状，但由于其普遍存在于多种代谢相关性疾病中，因此胰岛素抵抗者常常合并肥胖、血脂紊乱、动脉粥样硬化、凝血功能异常等，典型的胰岛素抵抗患者可能出现皮肤改变、餐前低血糖等。

　　典型症状

　　黑棘皮症

　　黑棘皮症是胰岛素抵抗的特征性皮肤损害，表现为皱褶部位及颈部天鹅绒样及乳头瘤样黑色素沉着和过度角化。

　　餐前低血糖

　　部分患者如果没有按时进餐，会出现低血糖的症状，如心慌、手抖、出冷汗和极度饥饿感等。

　　就医

　　胰岛素抵抗是多种疾病的伴发状态，常常在由于其他疾病就诊时被发现。

　　糖尿病患者一般常规会评估胰岛功能;如合并肥胖、高血压、高尿酸血症、血脂紊乱、多囊卵巢综合征等，或者出现上述黑棘皮症、餐前低血糖等表现，建议均要进行胰岛素抵抗的相关评估。

　　就诊时，医生一般会围绕患者相关疾病史、用药史进行询问，并进行包括肥胖评估、有无黑棘皮症等在内的体格检查。

　　就诊科室

　　内分泌科。

　　相关检查

　　胰岛素抵抗患者需进行详细的评估以明确诊断，由于评估手段多样，且每种手段具有相应的特点，因此建议患者就医后在医生指导下选择最合适的方式。

　　在下述评价指标中，葡萄糖钳夹技术是目前评价胰岛素抵抗和细胞功能最佳的方法，但费时费力。其次是频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGT)和稳态评估模型(HOMA)。

　　空腹血浆胰岛素浓度

　　过夜空腹测定血浆胰岛素浓度即可，具有简便易行的特点。一般来说，较高的血浆胰岛素浓度能反映出胰岛素抵抗的存在，但在部分胰岛功能下降的糖尿病患者中，还应补充测定餐后或葡萄糖负荷后血浆胰岛素的浓度。

　　稳态评估模型(HOMA)

　　具体评估公式为：HOMA-IR=空腹血糖(mmol/l)×空腹血胰岛素(mU/l)/22.5。该方法不适用于具有严重高血糖或B细胞衰竭的糖尿病患者。

　　高胰岛素-正常血糖钳夹技术

　　目前公认检测胰岛素抵抗的最优方法，被认为是评价体内胰岛素敏感性、评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。

　　具体操作方法为：将整个机体暴露于一个事先确定的胰岛素量中，维持血浆葡萄糖在正常范围内，测定每单位体重的稳定的葡萄糖代谢量。

　　每单位时间内葡萄糖输注量越多，说明个体对胰岛素越敏感。

　　定量胰岛素敏感性检测指数(QUICKⅠ)

　　具体公式为：QUICKⅠ=1/[log(I0)+log(G0)]。其中，I0指空腹血浆胰岛素(mU/l)，G0指空腹血糖(mg/dl)。

　　通常情况下，健康人群该值波动于0.265~0.518。

　　此外，QUICKⅠ显示的结果与频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGT)和高胰岛素正常血糖钳夹试验的结果相关性良好。

　　空腹血糖与胰岛素比值(G/I)

　　比值越低，胰岛素抵抗越明显，但在糖尿病患者中使用不准确。

　　持续葡萄糖输注的模型评估(CIGMA)

　　在持续输注葡萄糖并进行模型评估时，在近于稳态的葡萄糖和胰岛素浓度下测定胰岛素敏感性，模拟了餐后的葡萄糖和胰岛素浓度，但不适用于胰岛素缺乏的个体。

　　口服葡萄糖耐量试验

　　在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)同时测胰岛素释放曲线。

　　基于OGTT的胰岛素敏感指数主要包括：OGTT葡萄糖曲线下面积(AUCG)和胰岛素曲线下面积(AUCI)、Cederholm和Wibell指数、ISI0、Sib等。

　　胰岛素耐量试验(ITT)

　　禁食后静脉给予固定量的常规胰岛素(0.1U/kg体重)，在60min时测定血浆葡萄糖的减少值，减少越快说明胰岛素敏感性越好。但该检查方法导致患者出现低血糖的风险大。

　　静脉葡萄糖耐量试验和微小模型

　　即频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGT)和微小模型。微小模型技术(MMT)是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数(ISI)和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能(SG)。

　　鉴别诊断

　　胰岛素抵抗本身经过医生的细致评估，往往不难诊断，但由于胰岛素抵抗普遍存在于多种代谢相关性疾病中，因此医生往往需要鉴别导致这一情况的具体病因。

　　可出现胰岛素抵抗的常见疾病包括：2型糖尿病、高血压病、高尿酸血症、血脂紊乱和多囊卵巢综合征等，以及其他与胰岛素抵抗或胰岛素作用减弱相关的疾病(如肢端肥大症、甲状腺机能亢进症、胰高糖素瘤和库欣综合征)等。

　　出现极度严重的胰岛素抵抗的患者，其病因往往是一些少见病，具体包括：A型胰岛素抵抗综合征、B型胰岛素抵抗综合征、遗传性严重胰岛素抵抗综合征、胰岛素清除增加或胰岛素吸收异常等。

　　治疗

　　一般来说，原发性或遗传性胰岛素抵抗尚无行之有效的治疗方法，但对于一些具有发生胰岛素抵抗的高危人群，应尽量通过生活方式的改变预防胰岛素抵抗的发生。

　　如已表现为胰岛素抵抗，应根据不同的人群采取不同的方法积极治疗原发病，去除导致或加重胰岛素抵抗的因素，同时对个体所具有的代谢综合征不同组分进行个体化治疗。

　　总的来说，就是以改善胰岛素抵抗为基础，全面防治心血管疾病的危险因素。

　　一般治疗

　　控制饮食、加强运动，对肥胖者强调合理的饮食计划，以及长期科学有规律的运动，以减轻体重。

　　保持规律作息，避免过度劳累、熬夜和情绪不稳定等应激因素。

　　饮食适当补充三价铬离子和微量元素钒有利于胰岛素抵抗的减轻。

　　药物治疗

　　由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

　　患者可在医生指导下使用以下药物进行治疗。

　　改善胰岛素抵抗

　　胰岛素增敏剂

　　噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂，可有效改善胰岛素抵抗，代表药物包括口服的吡格列酮和罗格列酮等。

　　主要不良反应包括心衰、水肿、体重增加和骨折风险增加等。

　　禁用于纽约心功能分级(NYHA)为Ⅲ和Ⅳ级的心衰患者，此外，肝功能不全者不推荐服用。

　　二甲双胍

　　口服二甲双胍可以增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而改善外周胰岛素抵抗。

　　主要不良反应包括胃肠道反应，其余如乳酸酸中毒、肝胆功能异常和皮肤反应等十分罕见。

　　对于中重度肾功能不全、肝功能不全、可造成组织缺氧的疾病、急性或慢性代谢性酸中毒等患者应禁用。

　　控制血糖

　　对已经发展为2型糖尿病的患者，除上述两种降糖药物之外，其他降糖药物选择上可尽量避免选择增加体重的磺脲类药物或胰岛素。

　　通常可改用或者联合应用减轻体重或不增加体重的药物，具体如GLP-1类似物(艾塞那肽和利拉鲁肽等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖和伏格列波糖等)、SGLT-2抑制剂(恩格列净、卡格列净和达格列净等)、DPP-4抑制剂(西格列汀、利格列汀、沙格列汀等)等。具体药物使用应在医生指导下进行。

　　个体化选择降血压药物

　　对于伴有高血压的患者，利尿剂和β受体阻滞剂可能加重胰岛素抵抗，对糖代谢有不良影响，需避免长期大剂量应用。

　　钙离子拮抗剂对糖代谢无不良影响;

　　α受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，在降血压同时轻度改善胰岛素抵抗，可能在一定程度上降低高血压患者发生糖尿病的危险。

　　纠正脂代谢紊乱

　　脂代谢紊乱(如高甘油三酯、高游离脂肪酸血症等)与胰岛素抵抗密切相关，高甘油三酯血症和高游离脂肪酸血症可进一步加重胰岛素抵抗，应用调脂药物改善脂代谢可以减轻胰岛素抵抗。

　　必要时可根据医嘱进行小剂量肠溶阿斯匹林抗血小板治疗。

　　手术治疗

　　该疾病一般无需手术治疗。

　　中医治疗

　　该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

　　预后

　　有胰岛素抵抗的患者，如其胰岛功能已不足以弥补胰岛素抵抗的缺陷，且未及时进行干预，患者可逐渐发展为糖尿病。

　　除了遗传因素引起的原发性胰岛素抵抗之外，目前大部分胰岛素抵抗状态都是可以治疗的，尤其是在发生胰岛素抵抗初期，通过合理的饮食、运动、减重、降压和调脂等手段，完全可能早期预防或减少其对机体的不良影响，从而预防糖尿病。

　　日常

　　胰岛素抵抗的日常生活管理重在健康的生活方式和规律监测，此外，高危人群可以通过生活方式的改善以预防该病。

　　日常生活管理

　　饮食

　　日常生活中，首先应当注意健康、科学的饮食习惯，低盐、低脂、低糖饮食，控制主食量，可少食多餐，保证营养均衡及维生素、微量元素等的摄入。

　　运动

　　合理计划和安排每日运动，运动宜在餐毕半小时后进行，贵在坚持，不推荐餐前大量运动。

　　日常病情监测

　　规律测量体重和腰围等指标，定期监测血糖、血压、血脂和尿酸等代谢综合征相关指标，有利于早期发现胰岛素抵抗。

　　特殊注意事项

　　若出现以下情况请及时就医：

　　女性出现肥胖合并月经紊乱伴或伴雄激素过多(如胡须和多毛等)表现;

　　有满月脸、水牛背、痤疮和紫纹等表现;

　　有手足肥大、面容改变等表现;

　　出现怕热、心悸、体重减轻等情况。

　　预防

　　虽然对于遗传因素导致的原发性胰岛素抵抗目前尚无行之有效的预防措施，但如有糖尿病家族史的一级亲属、有高血压、高血脂家族史、妊娠糖尿病史、出生时低体重儿或存在宫内营养不良史的人群，应当尤其注意通过生活方式的改善避免肥胖，从而预防胰岛素抵抗及其他代谢性疾病的发生。

　　参考资料

　　[1]中华医学会糖尿病学分会胰岛素抵抗学组. 胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见. 中华糖尿病杂志，2018.06,10(6)：377-385.

　　[2]母义明, 陆菊明, 潘长玉. 解放军总医院临床内分泌代谢病学. 人民军医出版社，2014.

　　[3]潘长玉. Joslin糖尿病学. 第14版：人民卫生出版社，2007.

　　[4]中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识. 中华内分泌代谢杂志,2018.01, 34(1): 1-7.

　　以上内容由母义明主任医师参与编审