糖尿病治疗与胰岛素的应用

　　胰岛素用于治疗大多数类型的糖尿病。一般而言，是否需要胰岛素治疗取决于胰岛素缺乏程度。所有1型糖尿病患者都需接受胰岛素治疗;很多2型糖尿病患者会随着β细胞功能逐渐减退而需要胰岛素 。

　　适应症:

　　1、1型糖尿病患者，由于自身胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌绝对不足，在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗以维持生命和生活。约占糖尿病总人数5%。

　　2、2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。

　　3、一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后 HbA1c仍大于 7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗。

　　4、新发病并与 1 型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者。在糖尿病病程中(包括新诊断的 2 型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。

　　5、对于血糖较高的初发 2 型糖尿病患者，由于口服药物很难使血糖得到满意的控制，而高血糖毒性的迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转β细胞功能，故新诊断的2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗。

　　6、还有一些特殊情况下也须应用胰岛素治疗：围手术期;出现严重的急性并发症或应激状态时需临时使用胰岛素度过危险期，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、乳酸酸中毒、感染等;出现严重慢性并发症，如糖尿病足、重症糖尿病肾病等;合并一些严重的疾病，如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等;妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女，妊娠期、分娩前后、哺乳期，如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时，需用胰岛素治疗，禁用口服降糖药。

　　7、继发性糖尿病和特异性糖尿病人。

　　胰岛素制剂

　　(一)人胰岛素

　　(1)普通胰岛素 — 普通胰岛素(短效)是一种可溶性胰岛素-锌复合物，与内源性人胰岛素有相同的氨基酸序列。其可用于控制餐后的血糖升高。皮下注射普通胰岛素后，已形成的六聚体将分解成二聚体和单体从而被吸收。此过程会使血流中胰岛素浓度的升高延迟，因此需要在餐前至少30分钟注射胰岛素，以实现对餐后血糖上升的最佳控制效果。

　　很多糖尿病患者难以把握这种餐时注射的时机。此外，观察显示普通胰岛素作用持续时间超过了大多数进餐的餐后血糖升高持续时间，尤其是碳水化合物和脂肪含量不高的餐食后。这可导致进餐后数小时出现低血糖，可以通过补充一些零食来预防。

　　住院患者也可静脉使用普通胰岛素，如治疗糖尿病酮症酸中毒。

　　(2)NPH胰岛素 — NPH(中效胰岛素)是由人胰岛素、鱼精蛋白和锌在中性缓冲液中的结晶混悬液，可延缓胰岛素释放入血。为实现24小时基础覆盖，NPH需要每日至少给药2次。早晨用药时，如果在作用高峰期间没有进食，发生低血糖的风险就会增加。如果是晚上或睡前用药，可能需要在睡前补充点零食，以免发生夜间低血糖。随后，空腹血糖浓度可能会高于目标。

　　混悬液NPH应在室温下给药，注射前即刻混匀。方法是在手中滚动胰岛素笔或胰岛素瓶至少10次，然后再颠倒至少10次。

　　虽然NPH可与普通胰岛素或速效胰岛素混合在同一个注射器内，这样可能方便有利，但两种胰岛素应在注射前即刻混合。应先吸入普通(“澄清”)胰岛素，再吸入NPH(“浑浊”)胰岛素。应避免将鱼精蛋白(NPH)加入普通胰岛素瓶中，因为这会改变普通胰岛素的药代动力学。配制完成后应立即注射使用。如果NPH与速效胰岛素类似物混合使用，应在餐前几分钟内注射给药。

　　(3)U-500普通胰岛素 — U-500普通胰岛素的规格为500U/mL。可用于治疗重度胰岛素抵抗患者(如，每日所需胰岛素总剂量>200U)。由于高浓度胰岛素会延缓吸收，所以U-500普通胰岛素的药理学特点与NPH最相似。不过，药代动力学可能有很大差异，仍可能有低血糖的风险。更大剂量能显著延长胰岛素作用时间。

　　几份报道表明，U-500胰岛素对肥胖患者、免疫介导的胰岛素抵抗患者和遗传性胰岛素受体异常患者有效。一项观察性研究纳入了11例重度胰岛素抵抗、糖尿病未控制的肥胖患者(胰岛素需求量>200U/d)，以U-500普通胰岛素替代U-100 NPH胰岛素后，糖尿病控制情况改善[平均糖化血红蛋白(A1C)]从9.9%降至7.1%。

　　(二)胰岛素类似物

　　(1)速效胰岛素类似物

　　●门冬胰岛素与普通人胰岛素基本相同，只是B28位的脯氨酸被门冬氨酸替换。这种替换减少了六聚体形成，因此吸收更快，起效更迅速，药效更短暂。

　　●赖脯胰岛素与普通人胰岛素基本相同，只是B28位和B29位分别是赖氨酸和脯氨酸。另一种赖脯胰岛素制剂(赖脯胰岛素-aabc)加入了曲前列尼尔(一种前列环素类似物)和枸橼酸，因此初始吸收比赖脯胰岛素略快，餐时给药的餐后血糖控制也稍微更好。

　　●谷赖胰岛素的B3位和B29位分别是赖氨酸和谷氨酸。

　　就短期结局而言，如A1C和低血糖风险，速效胰岛素相比短效(普通)胰岛素可能对1型糖尿病患者的血糖控制略有优势，但对2型糖尿病患者则不一定。虽然速效胰岛素比普通胰岛素更贵，但餐前给药时机更方便患者掌握且有部分研究报道低血糖减少，这对患者而言优势明显。应用混合人工胰腺系统的个体应该使用速效胰岛素类似物，因为驱动胰岛素自动输送的算法是基于它们的药代动力学。

　　浓缩的速效胰岛素类似物U-200赖脯胰岛素和U-200赖脯胰岛素-aabc，规格为200U/mL而不是U-100制剂中的100U/mL。这类制剂适用于需要大剂量餐时胰岛素的患者。

　　(2)基础胰岛素类似物

　　●甘精胰岛素–甘精胰岛素与人胰岛素基本相同，只是胰岛素分子A21位的门冬氨酸被甘氨酸替换，同时B链的氨基末端增加了2个精氨酸分子。皮下注射后甘精胰岛素在组织内沉淀形成六聚体，从而延缓吸收，延长药效。甘精胰岛素是用酸性溶液配制，不能与速效胰岛素混合，这会改变两者的药代动力学。U-100甘精胰岛素没有明显的峰值效应，但在最初12小时的降糖作用确实比随后12小时的更大一些。

　　更浓缩的甘精胰岛素制剂(甘精胰岛素U-300)的规格为300U/mL，而不是100U/mL。甘精胰岛素U-300比甘精胰岛素U-100的药效更持久、平稳，持续>24小时。可用于1型糖尿病和2型糖尿病，以及有和无胰岛素抵抗的患者。

　　●地特胰岛素–地特胰岛素是一种酰化胰岛素，其脂肪酸侧链可与白蛋白可逆性结合，也可以呈浓度依赖性的自我结合(即形成二聚体)，从而延长药效。剂量越大，药效越长。其效价比人胰岛素弱很多，因此按4:1摩尔比配制(即1单位地特胰岛素含有的分子数是1单位其他胰岛素分子数的4倍)。与甘精胰岛素相比，地特胰岛素的确有明显峰值，但药效很少持续24小时。

　　●德谷胰岛素–德谷胰岛素几乎与人胰岛素完全相同，只是去掉了B30位上的苏氨酸，通过1个谷氨酸连接子将1个16碳脂肪二酸连接在B29位赖氨酸上，这样有利于自我结合及与白蛋白结合。德谷胰岛素在注射部位形成可溶性多六聚体，然后缓慢分解成单体后被吸收。该特征使其作用时间延长(>40小时)，采用一日1次给药方案的血浆药物浓度波动也减少。3-5日可达到稳态胰岛素浓度。与甘精胰岛素和地特胰岛素不同，德谷胰岛素与速效胰岛素混合不会明显改变两者的药代动力学。

　　(三)基础胰岛素和餐时胰岛素

　　基础胰岛素可以抑制肝脏生成葡萄糖，采用合适剂量刻使空腹血糖维持在接近正常的水平，而餐前胰岛素能够满足食物吸收后的额外需求，从而降低餐后血糖的升高。确诊1型糖尿病后应尽早开始基础-餐时胰岛素治疗以提供生理模式的胰岛素补充。需要胰岛素的2型糖尿病患者通常先从基础胰岛素治疗开始(除了使用口服药物)，但随着胰岛素分泌减少，可能需要餐时胰岛素。

　　●基础胰岛素–基础胰岛素一般选择中效或长效胰岛素制剂，包括NPH、NPL、地特胰岛素、甘精胰岛素或德谷胰岛素，一日注射1-2次。中效胰岛素(NPH)的峰效应也能部分覆盖早餐和午餐，但不像在餐时补充速效胰岛素那样符合生理模式。

　　●餐时胰岛素–短效(普通)或速效胰岛素(赖脯胰岛素、赖脯胰岛素-aabc、门冬胰岛素、超速效门冬胰岛素或谷赖胰岛素)通常用作餐前胰岛素，控制食物吸收后的血糖升高。常用胰岛素的大致起效时间、达峰时间及作用持续时间见附表。

　　(四)预混胰岛素

　　我们几乎从不推荐使用市售的固定比例预混胰岛素治疗1型糖尿病。强化方案需要经常调整餐前的短效或速效胰岛素。不愿意或无法依从强化方案的1型糖尿病患者，可能适合采用预混赖脯胰岛素/NPH。

　　部分2型糖尿病患者可以使用效果适当的预混制剂，且预混人胰岛素一般比胰岛素类似物更便宜。然而，如果真正想要调整餐前速效胰岛素的剂量，患者最好是单独调整餐前胰岛素剂量，而不是使用固定比例。不过，某些除基础胰岛素外还需餐前胰岛素的2型糖尿病患者，会因使用方便和成本更低而优选预混胰岛素。使用预混NPH和普通胰岛素时，峰效应也与预混制剂中普通胰岛素的比例直接相关。

　　(五)吸入型胰岛素

　　2014年，美国FDA批准了另一种经口吸入型普通胰岛素干粉制剂。有研究显示经口吸入型胰岛素引起血清胰岛素浓度快速升高，比皮下注射普通胰岛素更快。但其吸收效率低，必须给予更大剂量才能达到治疗效果。吸入型胰岛素的剂量只能以4U的幅度调整，禁用于慢性肺疾病患者。

　　胰岛素给药

　　皮下胰岛素通过胰岛素泵输注或注射给药。

　　注射用胰岛素有预装式一次性胰岛素笔、包含一次性胰岛素墨盒的可重复使用胰岛素笔或瓶装制剂。胰岛素笔比带注射器的胰岛素瓶更方便使用。注射小剂量普通胰岛素(<5U)时，使用笔式注射器定0量的误差几乎比传统胰岛素注射器少50%。带注射器的胰岛素瓶比胰岛素笔更便宜。目前有3种规格的胰岛素注射器：0.3mL、0.5mL(“低剂量”)和1mL。如果胰岛素剂量不超过30U，可以选择0.3mL注射器;1mL注射器可用于最高达100U的胰岛素给药。

　　使用胰岛素笔或带注射器的胰岛素瓶时，推荐使用最短针头(如注射笔选用4mm或5mm针头)，以避免注射到肌内，并尽可能减少不适感和组织损伤。

　　高压射流无针注射器依靠压缩弹簧或压缩气体筒产生压力，无需针头就能将胰岛素注入皮下。虽然该装置减少了皮下存储量，使血糖浓度更快下降，胰岛素作用时间更短，但不能改善胰岛素吸收的波动性。

　　胰岛素效果的决定因素

　　(1)注射部位：胰岛素注射部位包括腹壁、大腿、手臂或臀部。人胰岛素的吸收速度在腹壁最快，大腿和臀部最慢，手臂居中。这些差异有临床价值

　　●餐前给药的普通胰岛素应迅速吸收，因此可能优选腹壁注射。

　　●速效胰岛素如果被注射到进行锻炼的肢体，则其吸收会因活动肢体的血流增加而增加。

　　●晚餐前给药的中效胰岛素应缓慢吸收以确保药效持续整晚，所以适合选择大腿或臀部注射。

　　对于长效基础胰岛素类似物甘精胰岛素和德谷胰岛素的吸收，注射部位似乎没有显著影响。

　　(2)注射方法：注射部位应清洁，无感染、炎症、皮肤破溃、纤维化或脂肪增生。注射深度会影响胰岛素吸收速度。进针太浅可能导致皮内注射，不仅疼痛而且吸收不佳。而在脂肪少的部位垂直注射可能造成肌内注射，加快吸收。对于非常消瘦的成人、幼儿，或者所用针头长度已等于或超过到达肌肉的距离的任何人，应将针垂直插入捏起的皮褶。对于很多使用短针(4mm)的患者，发生肌内注射的风险很低，可以垂直进针，不需要两指捏起皮下脂肪。如果使用6mm针头，可以采用45°角进针，而无需捏皮。无论是使用胰岛素笔还是注射器，都应轮换注射部位以避免脂肪增生。

　　胰岛素笔需要按照生产商的说明预装，并且只有在完全进针后才能注射(下压活塞)。注射后应停留10秒再拔出针头，以确保注射完全，防止外漏。使用注射器时，应先向注射器内吸入空气。空气量应等于或略高于目标剂量。应先将空气注入胰岛素瓶，然后再抽取胰岛素。在注射前要小心排除注射器内的任何气泡。

　　注射前通常没有必要用酒精棉签清洁皮肤。如果用了酒精擦拭，则应确保皮肤完全干燥后再注射。

　　(3)皮下储存量：皮下注射的胰岛素会储存在皮下。随着皮下储存量增加，吸收的波动增加，净吸收量减少。这对因胰岛素抵抗而每日需要多次大剂量注射的患者可能有重要影响。持续皮下输注胰岛素可以平稳控制血糖的一个原因是，它只使用普通或速效胰岛素(后者更佳)，皮下储存量很小，因为药物储存在体外的注射器或其他容器内此外，注射器注射存在固有的变异性，包括每次注射的部位、角度、深度以及下方血流都不相同，而持续皮下输注时每根导管都固定在同一部位，可以减少这种变异性。

　　(4)皮下血流量的变化： 胰岛素吸收的程度还取决于皮下血流的速度。因此，吸烟可减少胰岛素吸收，而运动、桑拿或热水浴及局部按摩等引起皮肤温度升高的活动可增加胰岛素吸收。普通和速效胰岛素的上述波动比长效胰岛素更明显。

　　存放方法

　　胰岛素须保存在10℃以下的冷藏器内，在2℃~8℃温度的冰箱中可保持活性不变2~3年，即使已部分抽吸使用的胰岛素也是如此。使用时，温度不超过30℃和小于2℃的地方均可，但必须避开阳光，以防失效。

　　正在使用中的胰岛素，只要放在室内阴凉处就可以了。开瓶使用中的瓶装胰岛素可以放在冰箱的冷藏室中，保存约3个月。使用中的胰岛素笔芯不要和胰岛素笔一起放回冷藏室中，可随身携带保存4周。

　　混浊型胰岛素若是被震摇几个小时或是没有适当保存时便可能会形成团块，这时胰岛素就应该丢弃。

　　1、 胰岛素因避免高温和日光直晒。

　　2、胰岛素应保存在2--8℃的冰箱中，未开启的胰岛素应在保质期前使用。

　　3、开启的胰岛素放在冰箱内的保质期一般为1月，注明开启时间。

　　4、切记不要把胰岛素放在冰箱的冷冻层，结冰的胰岛素不能使用，只能放在冷藏室内。

　　5、注射前从冰箱中取出胰岛素后在室温放置20分钟后注射。

　　6、安装了胰岛素笔芯的注射笔，请不要在冰箱内保存，放在阴凉处即可。

　　7、乘飞机旅行时应将胰岛素随身携带，不要放在寄托的行李。